او در دوران حكومت امام على عليه السلام، از ياران نزديك و حاميان استوار گام او بود. امام عليه السلام، وى را به حكومت مصر، منصوب كرد. او با هوشمندى و درايت، توانست مخالفان على عليه السلام را آرام كند و ريشه‌هاى توطئه را بخشكاند.

در اين زمان، معاويه بسى كوشيد تا شايد قيس را به خود متوجّه كند؛ امّا ناكام مانْد. پس از مدّتى، امام عليه السلام به خاطر حوادثى كه به وجود آمد، محمّد بن ابى بكر را به مصر فرستاد و قيس را فرا خواند.

قيس، فرمانده «شُرطَة الخَميس (نيروهاى ويژه)» بود و در جنگ صِفّين، از جمله فرماندهان على عليه السلام بود و مسئوليت پياده نظام بصره را به عهده داشت. قيس، در هنگامه شدّت گرفتن جنگ در صِفّين، فرماندهى انصار را به عهده گرفت. حضور او در صِفّين، بسى شكوهمند بود. خطابه‌هاى او در ارجگذارى به شخصيت على عليه السلام و اطاعت از اوامر او و برانگيختن حق‌مداران عليه معاويه، نشانى از درك عميق، شخصيت بزرگ و آگاهى ژرف او از جريان‌هاى سياسى، اجتماعى و مسائل جارى آن روزگار و منش شخصيت‌هاى صاحب‌نام آن عصر است.

قيس، پس از جنگ صفّين، به حكومت آذربايجان منصوب گشت. او در پيكار نهروان، حاضر بود و فرماندهى جناح راست (ميمنه) سپاه را به عهده داشت. چون على عليه السلام پس از نهروان، آهنگ معاويه كرد، سپاهيان را نيازمند فرماندهى شجاع، كاردان و مدير ديد و او را براى جنگ، فراخواند. در آخرين شكلْ‌دهىِ سپاه براى نبرد با تجاوزگران و فسادگستران، على عليه السلام بر روى سنگى ايستاد و سخنانى از سرِ سوز و درد، بيان كرد و قهرمانان سپاهش را ياد كرد (گويا اين، آخرين خطابه مولا عليه السلام بوده است) و آنگاه، قيس را به فرماندهى ده هزار نفر گماشت، به مانند حسين عليه السلام و ابو ايوب انصارى كه هر يك را بر ده هزار نفر گمارده بود كه متأسفانه با شهادت امام عليه السلام، لشكر از هم پاشيد.

پس از شهادت على عليه السلام، قيس، اوّلين كسى بود كه با امام حسن مجتبى عليه السلام بيعت كرد و با سخنانى هوشمندانه، مردمان را به بيعت با او فرا خواند و در سپاه ايشان،