ولايت مصر بدو واگذار شود، با معاويه بيعت كرده و در جنگ صفّين بر عليه امام (ع) با معاويه همراهى مى‌كرد.

پس از جنگ صفّين معاويه عمرو عاص را با شش هزار سواره براى تسلّط بر مصر گسيل داشت بعلاوه در خود مصر هم جماعت زيادى بودند، كه خونخواه عثمان بودند و باورشان اين بود كه محمّد بن ابو بكر عثمان را كشته است. اين گروه عظيم از عمرو عاص جانب‌دارى مى‌كردند. معاويه نامه‌اى به بزرگان مصر نوشته، طرفداران خود را به حمايت از عمرو عاص ترغيب و دشمنان را بر مخالفت تهديد كرده بود.

هر چند محمّد بن ابى بكر نامه‌اى براى امير مؤمنان (ع) نوشت و جريان را باستحضار رسانده، از امام (ع) كمك مالى و نيروى انسانى خواست، امّا براى دريافت جواب زنده نماند. حضرت بعد از رسيدن خبر شهادت او اين كلمات را بيان داشت. داستان از اين قرار بود كه محمد از مردم مصر خواست كه براى پيكار با عمرو عاص آماده شوند. تنها چهار هزار نفر آمادگى خود را اعلام كردند.

محمّد دو هزار نفر را به فرماندهى كنانة بن بشر براى رويارويى با عمرو عاص به خارج مصر فرستاد، و خود با دو هزار نفر در مصر ماند. كنانة بن بشر پايدارى سختى كرد و از سپاهيان عمرو عاص جماعت زيادى كشته شد. استقامت كنانة بن بشر بى‌نظير بود آن قدر، پايدارى كرد تا به شهادت رسيد و همراهانش نيز به شهادت رسيدند. پس از شهادت كنانة بن بشر مردم، از اطراف محمّد پراكنده شدند. عمرو عاص وارد مصر شد و به تعقيب محمّد پرداخت. محمّد فرار كرد و در خرابه‌هاى اطراف مصر پنهان شد. عمرو عاص به مقرّ محمد وارد شد و يكى از فرماندهان لشكرش به نام معاوية بن خديج كندى را مأموريّت داد تا محمّد را پيدا كند. معاوية بن خديج كندى وقتى به محمّد دست يافت كه از تشنگى مى‌مرد.

محمّد را جلو آوردند و گردنش را زدند و جنازه‌اش را در پوست خر مرده‌اى قرار